，却无远见卓识，而且自己辛苦收复河南，却不得朝廷信任，心中甚为不快。不久，祖逖又听闻王敦跋扈，东晋朝廷内部矛盾日益尖锐，担心内乱爆发，北伐难成，以致忧愤成疾，不久后便逝世。

祖逖死后，再无顾忌的王敦于永昌元年（322年）正月，以诛刘隗为名，从武昌起兵向建邺进攻。在王敦为刘隗开列的大量罪状中，他谴责了刘隗取奴为兵的举动，以求争取大族支持。同时，王敦的心腹沈充从吴兴起兵进行响应。

三月，王敦带兵行至芜湖，再度上书司马睿，要求惩办刁协。晋元帝司马睿一面命令刘隗、戴渊回师保卫建邺，一面下诏讨伐王敦。

王敦的突然起兵，给王导带来很大困难。他每天一早就带上兄弟子侄在皇宫门前请罪，以避免举族受诛。在周顗的极力保举下，司马睿任命王导为前锋大都督，同时命戴渊、周顗、王邃分别统军。他还命右将军周札与刘隗分别守卫建邺城的两个军事要塞——石头城和金城（今江苏南京东北，长江南岸处）。

此外，晋元帝司马睿还下诏命梁州刺史甘卓、广州刺史陶侃分领荆、江二州，从后方攻打王敦。然而当王敦进抵建邺时，周札却献上石头城投降。刁协、刘隗、戴渊等人接连发起反攻，最终以失败告终。

当王敦成功攻入建邺后，放兵四处劫掠。晋元帝司马睿无可奈何，只得派人转告王敦：“如果你没有忘掉朝廷的话，请马上息兵。你要有别的打算，我可以退居琅邪国为你让路。”

晋元帝司马睿见到败退回宫的刘隗、刁协，拉着他们的手，痛哭流涕。他亲自准备了马匹、人力，催促他们逃走。后来，刘隗投奔石勒；年迈的刁协在中途被人杀死。

不久，在建邺之外反对王敦起兵的各路州镇也陆续遭到失败，司马承、甘卓先后被杀，陶侃退回广州。

王敦控制朝政后，先后杀害戴渊、周顗等人，并随意进退内外群臣。他还把司马睿软禁在宫中，取消了人身自由。永昌元年（322年）四月，王敦退军还武昌，临行前又在建邺设置了留府，以控制朝廷。不久，王敦加领宁、益二州都督，并把几个军事重镇全部换上自己的亲属或心腹。在王敦看来，改朝换代只是时间早晚的问题。

面对王敦的控制与羞辱，晋元帝司马睿感到极度痛苦，心力交瘁，最终在永昌元年闰十一月己丑日（323年1月3日）病死在宫中，时年四十七岁，在位五年，谥号元皇帝（“谥法”称“始建国都曰元”），庙号中宗，安葬于建平陵。

钟离权